1、抑郁症的发生与遗传有密切的关系。亲属同病率远高于一般人群，并且血缘关系越近发病一致率越高。另外拥有5羟色胺转运体基因，神经生长因子基因等这些与抑郁相关基因突变体的人也更容易患抑郁症。
2、体内生化系统(例如激素、神经递质等)的不平衡--即生化分子的过量或过少分泌也会引发抑郁症。导致这种不平衡的原因有可能是因为编码这些分子或者分子受体的基因异常引起的，也可能是外界原因(例如药物，极度紊乱的作息，强烈长久的压力反应等)所引发的。
3、抑郁症的发生也和大脑的器质性和功能性变化有关。例如和记忆相关的海马体的神经元和胶质细胞减少，负责控制高级认知的前额叶区域神经元体积减小，脑区之间的功能性链接减弱等，都有关联。
4、抑郁症作为一种精神类疾病，同样和社会环境、人格心理等因素密切相关。重大的生活事件，如亲人死亡或失恋等情况;对环境压力的耐受程度;儿童期和成长期的不良经历……这些对抑郁障碍或者抑郁症发作都有着重要影响。
5、其他的躯体疾病也有可能导致抑郁症的发生，尤其是慢性中枢神经系统疾病或其他慢性病，例如恶性肿瘤，代谢性疾病和内分泌疾病(例如糖尿病)，心血管疾病，神经系统疾病(例如帕金森病、癫痫等)。
6、精神活性物质的滥用和依赖都可成为抑郁障碍的危险因素，这些物质包括鸦片类物质(海洛因、吗啡)、中枢兴奋剂(咖啡因、可卡因)、致幻剂(仙人掌毒素)、酒精、镇静催眠药物等。
7、药物也会引发抑郁障碍：某些抗精神病药物、抗癫痫药物、抗结核药物、某些降压药、抗帕金森病药物、糖皮质激素等。
